Un essai clinique de phase III dédié à l’utilisation d’un vaccin personnalisé à ARNm pour prévenir la récidive du mélanome et les métastases a récemment débuté. Le mécanisme d’action n’est pas différent de celui du vaccin contre le SRAS-CoV-2 : l’ADN est extrait de la tumeur du patient, à partir de laquelle sont obtenues les séquences sur lesquelles est conçue une molécule d’ARNm pour la production de protéines capables d’activer le système immunitaire. système. Basé sur les résultats prometteurs d’études antérieures, ce type d’approche pourrait aider la recherche déjà très active pour l’application du vaccin à ARNm sur diverses autres formes de tumeurs.
Un vaccin contre le mélanome
De Anna Romano
(publié sur cienzainrete.it le 12/02/2024)
La recherche de vaccins contre le cancer est une histoire qui dure depuis plusieurs années maintenant. Cependant, les résultats n’ont jamais été particulièrement encourageants – du moins jusqu’à présent. En effet, fin janvier a débuté un essai clinique de phase III, auquel participe également l’Italie et basé sur l’utilisation de l’ARN messager (ARNm), selon la même approche utilisée pour produire des vaccins anti-Covid. Un essai qui nécessitera inévitablement quelques années pour apporter des confirmations fermes, mais dont les prémisses semblent véritablement prometteuses.
On en parle avec Paolo Asciertooncologue et directeur du département de tumeurs cutanées, d’immunothérapie oncologique expérimentale et de thérapies innovantes de l’Institut national du cancer « Fondation Pascale », où ont été effectuées les premières administrations italiennes du vaccin.
L’ARNm comme médicament
Que l’ARNm puisse fonctionner « comme un médicament » n’est pas une idée née avec la pandémie de Covid-19, bien au contraire, elle avait déjà été proposée par Robert Malone, un chercheur américain qui a démontré dans les années 1980 comment il était possible d’introduire cette molécule. dans les cellules en culture et leur faire produire des protéines. En effet, les vaccins à ARNm font l’objet d’une longue histoire de recherche fondamentale. Le Covid-19 a permis de les utiliser efficacement à grande échelle, mais les études continuent de les utiliser également, par exemple contre le VIH… ou contre les tumeurs. L’idée de base est simple : présenter au système immunitaire des molécules spécifiques du cancer qui agissent comme des antigènes, c’est-à-dire l’activer ; dans le cas des vaccins à ARNm, c’est la molécule injectée qui amène les cellules du patient à produire les antigènes à reconnaître.
«Ce sur quoi nous travaillons aujourd’hui est un vaccin personnalisé, qui tente de stimuler le système immunitaire pour qu’il s’active contre les protéines produites par la tumeur, appelées néoantigènes, les distinguant des protéines normales.» explique Ascierto. En d’autres termes, des protéines tumorales spécifiques sont identifiées, une molécule d’ARNm est conçue spécifiquement pour fournir aux cellules les instructions pour les produire et elle est injectée au patient, avec un vecteur adéquat qui maintient sa stabilité. Les cellules du patient commencent à synthétiser les néoantigènes, activant le système immunitaire, capable de maintenir la mémoire et d’attaquer la tumeur si elle apparaît. «On parle de vaccin personnalisé car le vaccin est conçu précisément en fonction des caractéristiques de la tumeur de chaque patient : l’échantillon de tumeur est envoyé à un laboratoire central qui extrait l’ADN, de la séquence duquel un algorithme, qui fonctionne également grâce à des techniques d’intelligence artificielle, identifie 34 néoantigènes, choisis parmi ceux qui peuvent donner une réponse immunitaire plus robuste. Sur la base de ce dernier, la molécule d’ARNm du vaccin est synthétisée», précise Ascierto.
L’ensemble du processus, depuis le prélèvement des échantillons jusqu’à la production du vaccin, prend actuellement au moins six semaines, mais les fabricants espèrent étendre le processus à 30 jours.
L’essai de phase III V940-001
Compte tenu du mécanisme d’action, il apparaît clairement que les vaccins anticancéreux visent à agir non pas comme une prévention de la formation d’une première tumeur, mais plutôt comme un traitement adjuvant, c’est-à-dire prévenir d’éventuelles rechutes en renforçant l’action de l’immunothérapie classique. Pour être précis, l’essai actuel, appelé V940-001, recrute des patients qui ont déjà subi une intervention chirurgicale et ne présentent aucun signe de maladie. Le vaccin est associé à une immunothérapie basée sur l’administration de pembrolizumab, un anticorps monoclonal actif contre la protéine PD-L1 des cellules tumorales, qui empêche la reconnaissance par le système immunitaire. Le traitement consiste alors en 9 inoculations intramusculaires (une toutes les six semaines) et autant d’injections intraveineuses de pembrolizumab ; il n’a pas été démontré que le vaccin provoque des effets secondaires particuliers, à l’exception des effets « classiques » liés à l’inoculation comme des douleurs localisées.
«Les données issues de l’essai clinique de phase II, réalisé aux États-Unis, ont été présentées en 2023 et étaient résolument prometteuses : par rapport au traitement par pembrolizumab seul, l’ajout du vaccin personnalisé à ARNm réduit le risque de récidive des 44 % et même 65% des métastases à distance», poursuit l’oncologue. «L’essai de phase III en cours se déroule au niveau international et devrait durer jusqu’en 2029. Nous le mènerons sur 1 500 patients présentant des caractéristiques adaptées au recrutement, avec une randomisation de 2 : 1, c’est-à-dire que seulement la moitié des patients prendront l’essai de phase III. placebo (mais de toute façon le pembrolizumab seul fera l’affaire), justement parce que les premières données sont vraiment encourageantes».
Sur le plan théorique, explique Ascierto, la stratégie vaccinale personnalisée à ARNm peut être appliquée à tout type de tumeur. En fait, la recherche biomédicale dans ce domaine est très active : il existe plusieurs essais en cours ou en phase de recrutement, également pour d’autres types de cancer comme le cancer de l’œsophage et du poumon ou certaines formes de cancer endocrinien, et encore une fois en 2023 ils ont été publiés le résultats d’un essai de phase I – et donc encore préliminaire – pour un vaccin personnalisé à ARNm contre le cancer du pancréas. «Le mélanome est l’un des types de tumeurs les plus étudiés pour l’application d’un vaccin, car c’est l’une des formes tumorales les plus sensibles à l’immunothérapie. Cependant, des études sur cette tumeur particulière pourraient également ouvrir la porte à l’application du vaccin à d’autres formes de cancer.», conclut Ascierto. «De plus, bien qu’il soit désormais étudié principalement comme thérapie adjuvante, certaines recherches sont également en cours pour son utilisation comme néoadjuvant : l’idée dans ce cas est d’extraire l’ADN de la tumeur, de construire le vaccin et de procéder à l’inoculation avant la chirurgie, donc. afin de rendre l’action du système immunitaire encore plus opportune».
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