Corriger l’ADN avec des « ciseaux moléculaires » ultra-précis pour guérir des maladies qui dépendent de défauts génétiques telles que la thalassémie et la drépanocytose, les deux maladies sanguines héréditaires les plus courantes dans le monde: c’est aujourd’hui possible, comme le démontrent les résultats de deux études qui viennent d’être publiées sur Journal de médecine de la Nouvelle-Angleterre auquel a participé l’hôpital Bambino Gesù de Rome. C’est à propos de “une étape importante dans le traitement de ces maladies», comme il le souligne Franco Locatelli, responsable du domaine clinique et de recherche d’oncohématologie, thérapie cellulaire, thérapies géniques et transplantation hématopoïétique du Bambino Gesù et coordinateur de l’enquête sur la thalassémie : grâce aux “ciseaux moléculaires”, 91 pour cent des patients atteints de thalassémie n’ont plus besoin de subir de transfusions, tandis que 97 pour cent des personnes drépanocytaires n’ont pas eu de crises avec occlusion des vaisseaux sanguins depuis un an.
Corriger l’ADN
Les « ciseaux moléculaires » utilisés dans les deux études sont basés sur l’utilisation de Protéine Cas9, capable de couper des séquences d’ADN spécifiques, associées à des segments d’ARN qui, telle une boussole, indiquent la cible génétique spécifique à atteindre: l’ensemble des fragments Cas9 et ARN, associés à d’autres protéines, constitue le système CRISPR-Cas9, un « correcteur » qui permet de couper ou de modifier des séquences précises du génome d’une cellule. Cette technologie peut donc potentiellement résoudre des maladies qui dépendent d’un gène défectueux: CRISPR-Cas9 est programmé pour reconnaître et couper la séquence génétique anormale spécifique, les cellules de la personne malade sont prélevées et traitées en laboratoire avec ce système ; donc, les cellules corrigées sont réintroduites dans l’organisme pour qu’elles se reproduisent à la place des défectueuses. Dans le cas de la thalassémie et de la drépanocytose, la cible de CRISPR-Cas9 est BCL11A, un gène clé dans la synthèse de l’hémoglobine, la protéine qui transporte l’oxygène dans le sang. L’hémoglobine présente dès la naissance contient des chaînes protéiques appelées alpha-bêta, celle du fœtus contient des chaînes alpha-gamma, mais chez les personnes atteintes de thalassémie ou de drépanocytose, le problème réside dans la production de chaînes bêta : dans la thalassémie, les chaînes bêta sont produites en faibles quantités ou totalement absentesil y a donc très peu d’hémoglobine en circulation et les patients doivent régulièrement subir des transfusions ; dans la drépanocytose, les chaînes bêta sont présentes, mais elles sont anormales et modifient la forme des globules rouges, ce qui rend difficile son passage dans les vaisseaux sanguins. Pour pallier les défauts des chaînes bêta il a alors été choisi de « éteindre » le gène BCL11A avec des ciseaux moléculairesqui est responsable du passage de la production de chaînes gamma fœtales aux chaînes bêta après la naissance : une fois que BCL11A a été réduit au silence avec CRISPR-Cas9, l’organisme recommence à produire de l’hémoglobine fœtale avec chaînes protéiques alpha-gammaéliminant les problèmes liés à l’hémoglobine avec des chaînes bêta défectueuses.
Résultats dans plus de 90% des cas
L’approche fonctionne : il y a trois ans, des chercheurs ont publié des données obtenues sur un patient atteint de thalassémie et un autre atteint de drépanocytose, démontrant la faisabilité de la stratégie. Pratiquement Les cellules souches responsables de la production de cellules sanguines sont prélevées dans la moelle osseuse des patients.sont corrigés avec CRISPR-Cas9 puis transférés à nouveau dans l’organisme, après avoir éliminé la moelle osseuse avec une thérapie spécifique afin que les cellules modifiées aient de l’espace pour proliférer et ainsi résoudre la maladie. Précisément ce qui s’est passé chez les patients impliqués dans les deux nouvelles études CLIMB-111, sur 52 personnes atteintes de thalassémie, et CLIMB-121, sur 44 cas de drépanocytose. Dans le cas de la thalassémie, 16 mois après le traitement, 91 pour cent des patients n’avaient plus besoin de transfusions et après quelques mois supplémentaires, tout le monde pouvait s’en passer ; Quatre années se sont écoulées depuis les premiers traitements, mais la présence des cellules modifiées est restée stable, démontrant que l’effet de l’infusion de cellules modifiées est durable. Il en va de même pour les patients drépanocytaires, pour lesquels l’objectif n’était pas l’indépendance des transfusions mais l’absence pendant au moins un an d’épisodes d’occlusion des vaisseaux à cause des globules rouges en forme de faucille : les 97 pour cent des patients traités les cas ont duré au moins 12 mois sans même avoir de crise. Le tout avec un excellent profil de sécurité, car le patient est un autodonneur et il n’y a donc aucun problème qui pourrait découler d’une greffe de moelle provenant d’un donneur.
L’excellence italienne
Le traitement est approuvé par la Food and Drug Administration et l’Agence européenne des médicaments pour les patients de plus de 12 ans mais, compte tenu des données de sécurité, Deux nouveaux essais sont déjà en cours au Bambino Gesù qui ont jusqu’à présent impliqué deux jeunes patients atteints des deux maladies, avec des résultats encourageants. L’hôpital romain, qui a coordonné l’étude internationale sur les adultes thalassémiques et a été le centre avec le plus grand nombre de patients impliqués dans l’essai sur la drépanocytose, confirme ainsi son excellence dans les thérapies innovantes : comme l’observe Franco Locatelli, ces données sont « une sorte de jalon pour le changement de scénario thérapeutique et le potentiel curatif définitif de ces deux pathologies si répandues à travers le monde. Un résultat qui démontre une fois de plus la capacité et la détermination de l’Hôpital Pédiatrique Bambino Gesù à investir dans des thérapies innovantes capables de changer l’histoire naturelle de maladies aussi complexes. Ces études démontrent à quel point l’Hôpital prête attention à tout ce qui peut changer la probabilité de survie et la qualité de vie des patients souffrant de maladies génétiques.
